Este pueblo durante el período indígena se le llamó Xetulul, que en quiché quiere decir “Bajo el Lugar donde hay Zapotes”, y que los Náhuatl convirtieron en Zapotitlán, con el mismo significado, ya que la voz se compone de Zapotl que significa Zapote (Lucuma mamosa) y la terminación tlán que significa abundancia.
Por acuerdo del Gobierno del 28 de septiembre de 1844, indicado por Alejandro Marure en su catálogo razonado de Leyes de Guatemala de 1856, se erigió al pueblo en municipio. Aunque este pueblo data del período indígena.
En este poblado pasó Pedro de Alvarado en su viaje al altiplano, el Lunes 8 de febrero de 1524, después de una batalla que le dieron los indios en el margen del río Samalá, cerca del actual San Martín Zapotitlán, se supone que acampó entre San Francisco Zapotitlán y el casco de la finca El Zambo a unos 2 kilómetros del poblado llamado Santiago Zambo, llamado así por la advocación del Apóstol Mayor, del cual aún quedan vestigios de una antigua iglesia. Este lugar fue abandonado por sus habitantes debido a diversas plagas de murciélagos o vampiros capaces de hacer miserable la vida de humanos y ganado, habiendo emigrado a los poblados ribereños del Lago de Atitlán.

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